蒽環(huán)類抗腫瘤藥物

時間：2017-06-13 14:29:28 崇基15由分享

　　蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變種的化療藥物，不知道大家知不知道蒽環(huán)類抗腫瘤藥物有什么呢?下面是學習啦小編為你整理的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的相關內(nèi)容，希望對你有用!

　　蒽環(huán)類抗腫瘤藥物

　　1.柔紅霉素(道諾霉素)

　　第一代蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，用于各種類型的急性白血病(包括粒細胞性、淋巴細胞性和單核細胞性以及粒-單核細胞性)、紅白血病、慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤，也可用于神經(jīng)母細胞病、尤因肉瘤和腎母細胞瘤等。

　　2.阿霉素(多柔比星)

　　抗瘤譜較廣，適用于急性白血病(淋巴細胞性和粒細胞性)、惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌(未分化小細胞性和非小細胞性)、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤。腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。

　　3.阿柔比星

　　阿柔比星對急性白血病、惡性淋巴瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等有卓越療效，對阿霉素、柔紅霉素耐藥的病例亦有效，并且脫發(fā)、口腔炎等均較輕。

　　此外，還有表阿霉素(表柔比星)、伊達比星、戊柔比星(僅用于治療膀胱癌)、米托蒽醌(屬衍生物蒽醌類)等。

　　另外，作為抗生素的一種，蒽環(huán)類藥物也具有抗菌活性，但由于毒性過大，它們從未被用于治療感染。

　　蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的作用機理

　　蒽環(huán)類藥物主要有三種作用機理：

　　1.通過嵌入DNA雙鏈的堿基之間，形成穩(wěn)定復合物，抑制DNA復制與RNA合成，從而阻礙快速生長的癌細胞的分裂。

　　2.抑制拓撲異構酶II，影響DNA超螺旋轉化成為松弛狀態(tài)，從而阻礙DNA復制與轉錄。有研究顯示拓撲異構酶II抑制劑(除蒽環(huán)類藥物還包括依托泊苷等)能夠阻止拓撲異構酶II的翻轉，而這點對于它從它的核酸底物上脫離是必需的。這就意味著，拓撲異構酶II抑制劑使拓撲異構酶II的復合物在DNA鏈斷裂之后才能更穩(wěn)定，導致后者催化了DNA的破壞;同時，拓撲異構酶II抑制劑還能阻礙連接酶對DNA的修復。

　　3.螯合鐵離子后產(chǎn)生自由基從而破壞DNA、蛋白質(zhì)及細胞膜結構。

　　蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性

　　1.蒽環(huán)類藥物的心臟毒性的臨床類型

　　蒽環(huán)類藥物可引起心臟毒性分為早期和晚期，前者包括急性、亞急性和慢性。

　　1.1急性或亞急性心臟毒性

　　急性或亞急性心臟毒性在蒽環(huán)類藥物治療中或治療后幾天至數(shù)周發(fā)生，具有以下幾種特征性表現(xiàn)：(1)QRS波低電壓、QT間期延長、非特異性ST-T段改變等;(2)一過性心律失常：以竇性心動過速最常見,也可出現(xiàn)發(fā)生各種室上性、交界性、室性心律失常;(3)各型房室和束支傳導阻滯。這些電生理學改變很少導致臨床癥狀,而亞急性心臟毒性導致急性左心衰竭、心包炎或致命的心包炎-心肌炎綜合征等情況也較少出現(xiàn)。

　　1.2慢性心臟毒性

　　慢性心臟毒性通常是指發(fā)生在化療結束后1年以內(nèi)出現(xiàn)的心臟損傷，此類型在臨床上最為常見。其發(fā)生率與總劑量、峰值水平及是否同時合用其他具有心臟毒性的抗腫瘤藥物有關。以充血性心力衰竭和(或)心肌病為特征，臨床癥狀發(fā)作多隱匿，多為不可逆改變。相關檢查可見心臟增大、左心室射血分數(shù)(LVEF)降低、ST-T段改變等，可迅速進展為雙室心衰，多在8周內(nèi)死亡，死亡率高達30%~60%。

　　1.3晚期心臟毒性

　　晚期心臟毒性見于化療結束1年以后，主要包括隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭及心律失常。晚期發(fā)作心臟毒性與藥物累積量及用藥次數(shù)呈正相關?；颊呷粘Ｉ顭o心功能損害的癥狀，但感染、手術、妊娠等應激情況可使心臟負擔加重，誘發(fā)癥狀出現(xiàn)。

　　2.病理

　　蒽環(huán)類藥物致心臟毒性會導致的心肌病理改變，包括許多亞細胞結構如核仁、線粒體、肌漿網(wǎng)、溶酶體、肌纖維等。隨著蒽環(huán)類藥物總劑量的增加，心肌損傷的程度逐漸加重，并從可逆性損傷轉變?yōu)椴豢赡嫘該p傷，可觀察到的主要改變是：肌漿網(wǎng)擴張和肌纖維消失。病變早期階段，這些改變出現(xiàn)在散在的心肌細胞中，隨著心臟毒性的發(fā)展，病變細胞逐漸增加，大部分心肌受累。發(fā)展到晚期階段，出現(xiàn)散在的心肌細胞消失，由纖維組織取代。電鏡觀察可見T管系統(tǒng)和肌漿擴張融合，纖維失去肌動蛋白和肌球蛋白，間質(zhì)細胞和纖維增生。這種病理改變是蒽環(huán)類抗癌藥所特有的，與病毒性心肌病變或缺血性心肌損傷截然不同。此病理改變影響心肌收縮力，從而導致心功能障礙。

　　3.發(fā)生機制

　　氧化應激學說、代謝產(chǎn)物學說、鈣超載學說、免疫反應學說等。

　　3.1自由基損傷學說

　　蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的產(chǎn)生機制目前尚不十分明確，以往的大部分研究認為蒽環(huán)類藥物對心肌的損傷與其在體內(nèi)形成大量自由基有關。蒽環(huán)類藥物中的蒽醌基團在多種還原酶及NADH脫氫酶等酶系統(tǒng)的作用下，還原為半醌自由基，再經(jīng)過一系列電子傳遞過程生成超氧陰離子(O-2)和羥自由基(OH-)。這些自由基可以引起線粒體、微粒體脂質(zhì)過氧化，對多種細胞產(chǎn)生強烈的損傷作用。正常心肌中抗氧化酶系如超氧化物歧化酶(SuperoxideDismutase，SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GlutathionePeroxidase，GSH-Px)水平較其他組織低，而蒽環(huán)類抗腫瘤藥物又能降低心肌中GSH-Px及SOD的含量，使蒽環(huán)類抗腫瘤藥物產(chǎn)生的自由基及超氧化物不能被及時清除，而損傷心肌細胞。另外，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物還可以通過非酶途

　　徑產(chǎn)生自由基，其對Fe3+有很高的親和力，產(chǎn)生蒽環(huán)-鐵螯合物，螯合物可以通過電子進行巰基化合物到氧分子間的傳遞。蒽環(huán)-鐵螯合物對心臟磷脂的親和力很高，當與心磷脂結合后會導致細胞器膜功能的損傷而產(chǎn)生心臟毒性。

　　3.2鈣超載及能量代謝障礙　正常心肌細胞中Ca2+大部分儲存于線粒體、肌漿網(wǎng)及肌膜上，Ca2+在維持心肌細胞興奮-收縮偶聯(lián)中起重要作用。蒽環(huán)類藥物可以通過激活肌漿網(wǎng)上的Ca2+通道，使肌漿網(wǎng)釋放到胞漿的Ca2+增加，細胞內(nèi)游離Ca2+濃度快速增加可影響心電活動從而導致各種心律失常，此為鈣超載。蒽環(huán)類藥物還能抑制心肌細胞肌漿網(wǎng)膜上的Ca2+-ATP酶基因表達，影響Ca2+-ATP酶的生物合成，使其活性降低，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+能力下降，線粒體產(chǎn)生ATP減少，心肌能量代謝障礙，加重細胞損傷，甚至導致心肌細胞死亡。

　　3.3鐵離子代謝紊亂　研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的另一重要機制可能是鐵調(diào)節(jié)蛋白-鐵效應原件結合的改變。正常生理條件下，心肌細胞內(nèi)只有極少量的具有生物活性的游離鐵，大部分鐵離子都是與鐵蛋白結合，以結合鐵的形式存在的。鐵蛋白則作為心肌細胞內(nèi)鐵的主要儲存形式，可以防止鐵離子逸出，避免對組織和細胞的損傷。在病理條件下，某些還原劑可還原鐵蛋白，使之釋放有活性的Fe2+，通過參與催化Haber-Weiss反應，產(chǎn)生氧自由基，從而對心肌產(chǎn)生毒性作用。

　　其他理論：還有細胞凋亡學說、免疫反應學說等，但這些學說都尚未得到深入研究。