強(qiáng)迫癥學(xué)術(shù)論文(2)

強(qiáng)迫癥學(xué)術(shù)論文

　　分類號 B845; B846

　　強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder, OCD)是一種臨床上常見，且最難以治愈的精神障礙之一。OCD病人以強(qiáng)迫性觀念(obsessions)和強(qiáng)迫性行為(compulsions)為主要癥狀。“強(qiáng)迫性觀念”是指患者思維中反復(fù)出現(xiàn)不能控制的觀念、沖動和表象的侵入 (intrusions)。由于它們往往是非自愿和無意義的，常伴隨著急切感、災(zāi)難感、不愉快感和焦慮感，因而導(dǎo)致多數(shù)人還會出現(xiàn)反復(fù)的、耗時的和儀式化的行為，稱為“強(qiáng)迫性行為”。對OCD的發(fā)病機(jī)制，雖然從病理心理學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等多個角度曾提出過一些理論或假設(shè)，但有關(guān)OCD病人可能存在的腦功能障礙還缺少系統(tǒng)全面的認(rèn)識。近期，有關(guān)OCD的現(xiàn)象學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)功能成像的研究資料迅速增長。所積累的大量結(jié)果初步提示，OCD病人調(diào)節(jié)錯誤識別加工和負(fù)責(zé)情緒與獎賞系統(tǒng)管理的腦功能網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)了機(jī)能紊亂，主要包括眶額皮層(orbito-frontal cortex, OFC)、前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex, ACC)和背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPC)在內(nèi)的前額葉腦區(qū)，以及腹側(cè)紋狀體(ventral striatum)、丘腦(thalamus)等皮層下腦結(jié)構(gòu)。這些新的進(jìn)展為進(jìn)一步闡明OCD病人的腦功能障礙提供了可能。

　　1 現(xiàn)象學(xué)解釋

　　Schwartz認(rèn)為，OCD強(qiáng)迫性觀念加工的關(guān)鍵是“某物是錯的”主觀印象，或者說是在某種特定行為情境中對錯誤或誤差的持久認(rèn)知[1,2]。當(dāng)行為反應(yīng)為了減輕由情境所帶來的緊張或焦慮時，強(qiáng)迫性行為就發(fā)生了。假如獲得了這種行為，緊張或焦慮的緩解就可能被體驗成某種形式的獎賞，但這只是暫時的。行為并不能導(dǎo)致預(yù)期的獎賞，相反產(chǎn)生了明顯的焦慮感，隨之出現(xiàn)的是在獎賞預(yù)期內(nèi)部動機(jī)狀態(tài)基礎(chǔ)上以循環(huán)方式不斷產(chǎn)生的行為。這種有關(guān)OCD癥狀的現(xiàn)象學(xué)解釋明顯不同于已有的病理心理學(xué)假設(shè)，它將OCD的病原學(xué)重點(diǎn)指向如下方面可能出現(xiàn)的紊亂：第一，錯誤的識別;第二、情緒與動機(jī)功能及其所表現(xiàn)出的對行為反應(yīng)的啟動與維持作用，以及獲得獎賞的傾向[3]。本文將綜合神經(jīng)解剖、神經(jīng)生理，以及近期對OCD病人的神經(jīng)心理和神經(jīng)功能成像等研究的相關(guān)資料，闡述OCD病人相關(guān)腦結(jié)構(gòu)的功能障礙及其與這種現(xiàn)象學(xué)特點(diǎn)之間的關(guān)系。

　　2 大腦前額葉腦區(qū)

　　2.1 眶額皮層(OFC)

　　OFC包括額葉的喙部(Brodmann10和47區(qū))和腹內(nèi)側(cè)部(Brodmann11~14區(qū))，主要接受來自顳葉聯(lián)絡(luò)區(qū)皮層的多模態(tài)信息，以及杏仁核、下丘腦和基底神經(jīng)節(jié)邊緣部的信息輸入，因此可能是情緒信息加工的最高級整合中心[4]。研究資料顯示，OFC參與了基于獎賞評估進(jìn)行決策制定的情緒加工過程。如OFC損傷的病人盡管不缺乏做出適當(dāng)決策的知識，但因為不能預(yù)測下一個行為可能帶來的負(fù)性情緒結(jié)果，導(dǎo)致決策制定發(fā)生了困難[4];OFC損傷的靈長動物無論在什么樣的情境中均不能完成與獎賞相關(guān)的任務(wù)，同時也喪失了對環(huán)境刺激應(yīng)有的情緒反應(yīng)[5];猴子的細(xì)胞單位記錄表明，OFC的神經(jīng)元能夠很快編碼獎賞相關(guān)物的出現(xiàn)與獎賞撤銷[6];OFC還存在面部表情選擇神經(jīng)元，表明其可能參與了社會性情緒決策[4]。神經(jīng)功能成像的研究 [7-9]表明，OCD病人的OFC在雙側(cè)、左側(cè)或右側(cè)存在功能性活動增強(qiáng)。研究者推測，OFC的過度激活可能會帶來對未來行為預(yù)期結(jié)果的評價增高，從而形成無法控制的思想和行為，導(dǎo)致不適當(dāng)“錯誤覺察”認(rèn)知信號的產(chǎn)生。如果這些信號被整合到行為的選擇和執(zhí)行之中，就會不斷地去糾正這些信號和“某物是錯的”認(rèn)知。

　　研究資料還顯示，OCD病人在OFC過度激活的同時還表現(xiàn)出對認(rèn)知加工、行為反應(yīng)或運(yùn)動反應(yīng)抑制能力的明顯缺損。如在檢查認(rèn)知抑制的Stroop任務(wù)的干涉條件下OCD病人的錯誤更多，且癥狀越嚴(yán)重其反應(yīng)時越短;在檢查行為抑制能力的GO/NO-GO任務(wù)中也發(fā)生了更多的錯誤[10]。ERP的研究[11]表明，NO-GO條件的反應(yīng)抑制時外側(cè)OFC有明顯的N2和P3波反應(yīng)。fMRI的研究[12]也顯示，OCD病人在GO/NO-GO任務(wù)中OFC激活增強(qiáng)。在功能上，OFC的內(nèi)側(cè)區(qū)主要負(fù)責(zé)動機(jī)評價(尤其是獎賞與動機(jī)激勵)和刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)，與支配和調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的邊緣系統(tǒng)和間腦結(jié)構(gòu)(如島葉皮層，杏仁核和下丘腦)有直接聯(lián)系[13]。外側(cè)區(qū)參與行為抑制、反應(yīng)抑制、反應(yīng)選擇[11]和情緒意義的重新評價(或認(rèn)知調(diào)節(jié))，主要與新皮質(zhì)，尤其是DLPC聯(lián)系。內(nèi)側(cè)和外側(cè)OFC都與包括紋狀體在內(nèi)的基底神經(jīng)節(jié)相聯(lián)系[14]。內(nèi)側(cè)與中腦腹側(cè)背蓋和伏隔核相連，參與控制基本誘因的動機(jī)環(huán)路[15];外側(cè)與尾狀核相連，參與協(xié)調(diào)運(yùn)動。這兩條OFC-紋狀體通路都投射到丘腦，再返回額葉和皮層運(yùn)動系統(tǒng)，形成調(diào)節(jié)動機(jī)和行動的反饋回路。可見，OFC的抑制功能是以復(fù)雜的動機(jī)、情緒、認(rèn)知和運(yùn)動行為調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)的。OFC的功能異常不僅會損害病人對刺激動機(jī)意義和行為結(jié)果情緒意義的評價能力，導(dǎo)致他們無法學(xué)會對有價值的和討厭的刺激做出適當(dāng)反應(yīng);同時，由于認(rèn)知抑制和反應(yīng)抑制能力的缺陷還使病人無法在需要適應(yīng)環(huán)境時做出快速改變，因而傾向于出現(xiàn)強(qiáng)迫性的重復(fù)觀念與行為。

　　2.2 前扣帶回皮層(ACC)

　　神經(jīng)功能成像的研究[16,17]表明，OCD病人在OFC活動增強(qiáng)的同時常常伴有雙側(cè)ACC激活增加。ACC位于大腦額葉的內(nèi)側(cè)，包括Brodmann 24, 25和32區(qū)。研究資料[18]顯示，ACC可以對正在進(jìn)行的目標(biāo)定向行為實(shí)施在線監(jiān)控，在出現(xiàn)反應(yīng)沖突或錯誤時提供信號，以便能及時調(diào)整與分配注意資源，因此，可能是一個行為規(guī)劃與執(zhí)行的高級調(diào)控結(jié)構(gòu)。近期的研究[19]還表明，ACC在認(rèn)知和情緒信息管理中起著關(guān)鍵作用。ACC包括兩個區(qū)域：背側(cè)區(qū)，也稱認(rèn)知區(qū);腹側(cè)區(qū)，也稱情感區(qū)。認(rèn)知區(qū)是注意網(wǎng)絡(luò)的一部分，與DLPC、運(yùn)動前區(qū)和頂葉皮層相連。情感區(qū)與杏仁核、下丘腦、前部島葉、海馬和OFC相連，并且有投射至內(nèi)臟運(yùn)動和內(nèi)分泌系統(tǒng)。人類電生理研究發(fā)現(xiàn)，ACC存在錯誤相關(guān)性負(fù)波(ERN)。fMRI的研究[20]表明，ERN實(shí)際上產(chǎn)生于ACC的情感區(qū)，提示ACC的ERN具有行為結(jié)果的情緒評價意義。而且，Gehring等發(fā)現(xiàn)了ERN在OCD病人有明顯增強(qiáng)，且振幅與癥狀的嚴(yán)重性相關(guān)[21]。這種關(guān)聯(lián)得到了其后許多研究的驗證?？梢?，ACC的機(jī)能障礙可以解釋OCD癥狀的一些現(xiàn)象學(xué)特性。首先，OCD病人錯誤辨別和沖突監(jiān)控加工可能出現(xiàn)了偏差，這代表了OCD持續(xù)的癥狀表現(xiàn)。其次，行為的情緒性結(jié)果處理受到了損害。最后，相當(dāng)多OCD病人常伴有焦慮發(fā)生，因此ACC的過多活動也可能與OCD病人的情緒性癥狀如非特異性焦慮有關(guān)。

　　2.3 背外側(cè)前額皮層(DLPC)

　　DLPC包括Brodmann 9區(qū)和46區(qū)，是許多皮層和皮層下結(jié)構(gòu)信息聚集的中心，是人類高級認(rèn)知功能的加工中樞。損傷這一區(qū)域的人類被試出現(xiàn)了信息暫存加工能力和目標(biāo)定向行為的作業(yè)缺陷。靈長類動物的腦損傷與人類的腦功能成像研究[22]表明，DLPC在工作記憶任務(wù)中起重要作用。具體而言，DLPC不僅參與了與特定事件相關(guān)信息的分析、序列加工、在線維持以及計劃的自我闡述，而且調(diào)節(jié)注意的集中，整合與決策制定相關(guān)的信息，并在適應(yīng)環(huán)境的改變和控制行為反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。腦功能成像的研究資料[23,24]表明，OCD病人DLPC功能活動有明顯下降。研究者推測，這會損害他們對行為結(jié)果的認(rèn)知整合能力，進(jìn)而導(dǎo)致停止強(qiáng)迫性行為的困難。

　　3 皮層下腦結(jié)構(gòu)

　　3.1 紋狀體(striatum)

　　神經(jīng)功能成像研究[16, 25]表明，OCD病人存在雙側(cè)或右側(cè)尾狀核頭部的功能增強(qiáng)。尾狀核的功能障礙對OCD病理生理的影響可能是多方面的。首先，損害了選擇和產(chǎn)生新活動模式(程序)的能力，使病人無法對重要信息作出靈活的反應(yīng)[2]。其次，紋狀體特有的與程序性學(xué)習(xí)過程相關(guān)的“準(zhǔn)備就緒”和“釋放”功能遭到了破壞，使有關(guān)程序結(jié)束的信息不能在紋狀體水平進(jìn)行整合，導(dǎo)致一些常規(guī)程序在環(huán)路中活動，進(jìn)而出現(xiàn)習(xí)慣化或儀式化的行為[23]。

　　紋狀體由紋狀質(zhì)(striosomes)和基質(zhì)(matrisomes)兩種信息加工模塊組成。紋狀質(zhì)接受來自邊緣結(jié)構(gòu)如杏仁核、OFC和ACC的信息，又發(fā)出投射到中腦黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元，紋狀質(zhì)對皮層―紋狀體回路內(nèi)加工的皮層信息進(jìn)行情緒調(diào)制[3]?；|(zhì)接受來自與行為預(yù)期和計劃有關(guān)的前運(yùn)動區(qū)和前額皮層的信息[26]。紋狀體內(nèi)的膽堿能中間神經(jīng)元――緊張性活動神經(jīng)元(tonically active neurons, TANS)聚合來自紋狀質(zhì)和基質(zhì)的信息流，實(shí)現(xiàn)對多方面信息的整合加工[2]。可見，OCD病人紋狀體功能受損會導(dǎo)致對皮層信息的情緒調(diào)制和行為預(yù)期結(jié)果表征能力的缺失，進(jìn)而障礙選擇和產(chǎn)生新活動模式的能力。

　　紋狀體邊緣部(腹側(cè)紋狀體)受多巴胺能傳入系統(tǒng)控制，可能參與了獎賞驅(qū)動的學(xué)習(xí)過程[27]。中腦的多巴胺神經(jīng)元在獎賞驅(qū)動的學(xué)習(xí)過程中有活動改變，紋狀體神經(jīng)元的變化對預(yù)期獎賞特性的改變敏感。如果這類預(yù)期獎賞信息與行為反應(yīng)不同階段的神經(jīng)元活動結(jié)合起來，就會導(dǎo)致獎賞的兌現(xiàn)，包括準(zhǔn)備、啟動和執(zhí)行[3]。另外，背側(cè)紋狀體似乎參與了無需意識努力的日常行為的程序性學(xué)習(xí)[28]。這里神經(jīng)元的活動經(jīng)歷了類似于習(xí)慣化學(xué)習(xí)過程的動態(tài)重新組織。而且，在訓(xùn)練過程中這些神經(jīng)元往往對與一個程序的開始和結(jié)束相關(guān)聯(lián)的事件作出反應(yīng)。功能成像研究[29]表明，在隱性程序性學(xué)習(xí)中OCD病人雙側(cè)紋狀體缺乏明顯活動，表明他們的內(nèi)隱信息加工處于“休眠狀態(tài)”。因此，OCD病人紋狀體功能障礙可能會導(dǎo)致學(xué)習(xí)過程中獎賞驅(qū)動和兌現(xiàn)機(jī)制異常，同時程序性學(xué)習(xí)中的內(nèi)隱性信息處理缺失，最終不僅使他們持續(xù)重復(fù)出現(xiàn)那些儀式化行為，而且也無法學(xué)會新的適應(yīng)性活動模式。

　　3.2 丘腦(thalamus)

　　神經(jīng)功能成像的研究[7,9,30]顯示，OCD病人有雙側(cè)或右側(cè)丘腦的功能活動增強(qiáng)。丘腦接受大量的皮層輸入信息，也是大多數(shù)皮層下結(jié)構(gòu)信息傳遞的中轉(zhuǎn)站。丘腦前核(AN)與下丘腦乳頭體(MB)相連，并將投射發(fā)送到ACC，參與了情緒表達(dá)[31]。丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VA)借助于與DLPC的聯(lián)系參與注意和工作記憶的認(rèn)知功能[32]。丘腦背內(nèi)側(cè)核(MD)與OFC和DLPC之間存在解剖連接，可能在溝通情緒信息與高級的認(rèn)知執(zhí)行加工中起著樞紐作用[32]。因此，OCD病人的丘腦功能紊亂可能會障礙情緒與認(rèn)知信息的傳輸及其在皮層下的整合加工。

　　3.3 多巴胺與5-羥色胺投射

　　中腦皮層邊緣多巴胺能系統(tǒng)起源于包括中腦腹側(cè)背蓋在內(nèi)的中腦腹側(cè)區(qū)，發(fā)送投射至伏隔核與其它腹側(cè)紋狀邊緣部和皮層腦區(qū)，特別是OFC、DLPC和ACC[33]。損傷、受體阻斷、自我刺激和毒品自我濫用的研究資料[34]均提示，這一系統(tǒng)參與了注意、情緒和動機(jī)加工，在目標(biāo)定向行為的組織與調(diào)節(jié)，以及啟動與維持對環(huán)境中新異刺激作出反應(yīng)的動機(jī)激活中起決定作用。另外，多巴胺功能系統(tǒng)還參與了對意外獎賞出現(xiàn)或消失時“錯誤預(yù)報”的神經(jīng)活動改變[34]。因此，這一系統(tǒng)的過度激活可能會引起對事件預(yù)見性的過分計算，導(dǎo)致強(qiáng)迫觀念;也可能促成強(qiáng)迫性重復(fù)行為的產(chǎn)生，如強(qiáng)化某種行為方式以減少由闖入性思維困擾所造成的焦慮[3]。

　　5-羥色胺能神經(jīng)元位于腦干縫際核，向包括額葉和扣帶回在內(nèi)的前腦結(jié)構(gòu)以及杏仁核、尾狀核和殼核發(fā)出廣泛的投射，對運(yùn)動行為有普遍的抑制作用[35]。在動物中增強(qiáng)5-羥色胺功能，會產(chǎn)生協(xié)調(diào)一致的行為變化;相反，減弱5-羥色胺功能會增加探究與運(yùn)動，以及攻擊與性行為[36]。5-羥色胺的功能下降可以易化強(qiáng)迫性和反復(fù)性行為，因為5-羥色胺重吸收抑制劑(serotonin reuptake inhibitors, SRIs)對OCD有明顯藥理療效[37]。研究資料[36]還顯示，5-羥色胺系統(tǒng)對投射至紋狀體和皮層的多巴胺能系統(tǒng)有緊張性抑制作用。因此，5-羥色胺能系統(tǒng)與多巴胺能系統(tǒng)的相互作用可能是產(chǎn)生OCD的重要調(diào)節(jié)因素。

　　4 OCD癥狀誘發(fā)與治療的腦功能改變

　　來自癥狀誘發(fā)與治療的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，OCD病人可能確實(shí)存在額葉皮層-紋狀體系統(tǒng)的過度激活。Breiter等在誘發(fā)病人OC癥狀時采用fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)額葉皮層-紋狀體有激活增加[38];Adler等的激惹性fMRI研究也表明，OCD病人有OFC、ACC、尾狀核和杏仁核的雙側(cè)激活[39]。另外，Mataix-Cols等還發(fā)現(xiàn)不同誘發(fā)刺激產(chǎn)生了不同的額葉皮層激活模式[40]：呈現(xiàn)洗滌相關(guān)的圖片時，腹側(cè)前額葉、邊緣前額區(qū)(腹外側(cè)前額皮層，OFC和腹側(cè)ACC)和背側(cè)前額區(qū)(背外側(cè)前額區(qū)和背側(cè)ACC)顯著激活;對檢查相關(guān)的圖片做出反應(yīng)時背側(cè)前額區(qū)顯著激活;收集相關(guān)的圖片主要激活腹側(cè)前額葉和邊緣前額區(qū)。

　　一些研究采用神經(jīng)功能成像技術(shù)評價了OCD病人在服用SRIs和進(jìn)行認(rèn)知-行為治療(CBT)后的大腦活動改變。一項研究[41]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過10周的藥物治療和CBT后OCD病人OFC和尾狀核葡萄糖代謝率都有降低，這些功能改變與治療效果密切相關(guān)。而且，治療前OFC和尾狀核的功能活動改變可以預(yù)測藥物或CBT的治療效果：治療前兩側(cè)OFC較低的功能活動是SRIs治療的很好預(yù)測指標(biāo)[42];相反，左側(cè)增加的OFC活動有CBT治療的較好預(yù)后[43]。Hoehen-Saric等發(fā)現(xiàn)，具有共病抑郁的OCD病人，在治療前如有OFC和尾狀核高度激活，則對舍曲林(Sertraline)(一種SRIs)有明顯效果[44]。而且，對那些右后部扣帶回有較高功能活動的患者實(shí)施前部扣帶回切除有更好的手術(shù)療效[45]?？傊琒RIs和CBT的臨床治療效果均與OFC和尾狀核的活動逐漸減弱相關(guān)，提示OCD的主要病因可能在于OFC-尾狀核系統(tǒng)的功能障礙。

　　5 總結(jié)與展望

　　目前，有必要建立可以解釋OCD癥狀與如上這些皮層―皮層下腦結(jié)構(gòu)功能障礙之間直接關(guān)聯(lián)的理論模型。20世紀(jì)末前后，相繼提出了一些有代表性的解釋模式。Modell等認(rèn)為，OCD癥狀的原因在于對邊緣紋狀體―蒼白球輸入信息正常調(diào)節(jié)能力的下降，導(dǎo)致OFC和MD之間發(fā)展了異常的正反饋回路[46]，這可以解釋OCD對特定情境的過多重復(fù)認(rèn)知，以及情緒和運(yùn)動反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。Baxter等基于紋狀體―蒼白球之間存在功能相互拮抗的直接與間接通路，提出OCD的臨床表現(xiàn)或許是由于這些回路之間的活動不均衡，導(dǎo)致了調(diào)節(jié)直接通路的眶額皮層和扣帶回環(huán)路的過度活動，而起“開-關(guān)”作用的間接背外側(cè)前額回路的活動不足[19]?？纛~皮層回路的持久激活導(dǎo)致了無法控制的闖入性強(qiáng)迫觀念的出現(xiàn)，并產(chǎn)生了如洗滌和檢查等重復(fù)的習(xí)慣或常規(guī)行為?？蹘Щ氐倪^度活動或許與焦慮相關(guān)的非特異性關(guān)注有關(guān)。Schwartz則強(qiáng)調(diào)尾狀核頭部，尤其是TANs在學(xué)習(xí)過程中選擇和產(chǎn)生新活動模式的作用[2]。認(rèn)為這一控制系統(tǒng)的任何紊亂都會通過皮層下-皮層環(huán)路影響皮層，如OFC和ACC的激活。如果這兩個結(jié)構(gòu)功能異常，就會出現(xiàn)錯誤識別系統(tǒng)的效率低下，導(dǎo)致對環(huán)境變化強(qiáng)化特性知覺能力的下降，出現(xiàn)對信息反應(yīng)的反復(fù)或無效，產(chǎn)生行為固著。相反，錯誤識別系統(tǒng)過度活動也會對特定的情境產(chǎn)生反復(fù)的和不適當(dāng)?shù)募せ睿瑢?dǎo)致強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫行為。這種過度激活的臨床表現(xiàn)或許就是“某物是錯的”的個人感覺，最終導(dǎo)致闖入性病態(tài)思維和強(qiáng)迫行為的反復(fù)發(fā)生?？偨Y(jié)近期大量研究資料后，Aouizerate等概括了可能導(dǎo)致OCD不同信息加工障礙的神經(jīng)機(jī)制[3](見圖1)，認(rèn)為皮層―基底神經(jīng)節(jié)―丘腦之間的相互作用是OCD至關(guān)緊要的發(fā)病機(jī)理，它們各自源于OFC和ACC，投射到尾狀核，最后到達(dá)丘腦進(jìn)行中轉(zhuǎn)。另外，OCD病人也存在DLPC的功能異常。