吃克拉霉素的不良反應(yīng)
克拉霉素是紅霉素的衍生物，20世紀(jì)90年代初由日本大正公司開(kāi)發(fā)成功，那么吃克拉霉素的不良反應(yīng)是什么呢?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的吃克拉霉素的不良反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!
吃克拉霉素的不良反應(yīng)
1、可見(jiàn)惡心，胃灼熱，腹痛腹瀉，頭痛。暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)。
有膽汁性肝炎的個(gè)例?？赡艹霈F(xiàn)真菌或具抗藥性細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，這時(shí)應(yīng)停藥，并作相應(yīng)治療?？砂l(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，輕者為藥疹，蕁麻疹，重者為過(guò)敏癥。曾有短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的報(bào)告，如焦慮，頭暈，失眠，幻覺(jué)，惡夢(mèng)及意識(shí)模糊。不良反應(yīng)有腹瀉(3%)、惡心(3%)、味覺(jué)改變(3%)、消化不良(2%)、腹痛或不適(2%)、頭痛(2%)，一般程度較輕 。
2、尚可見(jiàn)ALT、AST、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素升高(均<1%);白細(xì)胞減少(<1%)、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(1%)、BUN升高(4%)、血清肌酐值升高(<1%)等。
克拉霉素的檢查
1堿度
取本品，用水-甲醇(19：1)混合溶液制成每1ml中含2mg的混懸液，依法測(cè)定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ H)，pH值應(yīng)為7.5～10.0。
2結(jié)晶性
取本品，依法檢查(2010年版藥典二部附錄ⅨD)，應(yīng)符合規(guī)定。
3有關(guān)物質(zhì)
取本品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含1.0mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%。精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍(2.5%);各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.2倍(6.0%)。
4水分
取本品，加10%咪唑無(wú)水甲醇溶液溶解，照水分測(cè)定法(2010年版藥典二部附錄ⅧM第一法 A)測(cè)定，含水分不得過(guò)2.0%。
5熾灼殘?jiān)?/p>
取本品1.0g，依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N)，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.3%。
6重金屬
取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法)，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。
克拉霉素的生產(chǎn)方法
1.以紅霉素為原料，水解脫去氨基上的一個(gè)甲基，再和氯甲酸芐酯反應(yīng)，對(duì)5位側(cè)鏈四氫吡喃環(huán)上的羥基和氨基進(jìn)行保護(hù)，然后在二甲亞砜和四氫呋喃中和碘甲烷反應(yīng)，對(duì)6位上的羥基進(jìn)行甲基化，再催化氫解脫去保護(hù)基，和甲醛反應(yīng)對(duì)氨基進(jìn)行羥甲基化，最后還原為甲基，即為克拉霉素。
2.(1)紅霉素A肟(019-2)的制備在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙醇50ml和紅霉素(019-1)10.0g(13.6mmol),攪拌下滴加冰醋酸,溶液呈透明后,加入鹽酸羥胺7.0g(100.0mmol),在適當(dāng)?shù)乃釅A緩沖體系下,升溫至50~60 oC ,攪拌反應(yīng)8~24h. TLC跟蹤確認(rèn)反應(yīng)達(dá)終點(diǎn)后,終止反應(yīng).冷至室溫,過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽,濾液減壓蒸發(fā)至干,得白色固體.將該固體溶于20ml乙酸乙酯中,攪拌下加入4mol/L NaOH溶液,調(diào)至pH>=12.靜置分層,有機(jī)層用適量水洗滌2~3次后,真空濃縮至干,得白色固體,干燥至恒重,得019-2 9.98g,收率99.9%.含019-2 93.5%,其中E-肟 82.9%,Z-肟10.6%,紅霉素降解產(chǎn)物紅霉素A 8,9-脫水-6,9-半縮酮<=2%(HPLC法).將019-2重結(jié)晶得019-2.純品，收率95.6%。
(2)2’,4”-O-雙(三甲基硅)紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-eryth-romycin A 9-O91-ethoxycyclohexyl]oxime](019-4)的制備在反應(yīng)瓶中加入乙腈500ml、019-2 50.0g(67mmol)和鹽酸吡啶15.0g(134mmol),攪拌下加入1-乙氧基環(huán)己烯(EOCHE)30.0ml(223mmol),在室溫(28 oC)下攪拌反應(yīng),反應(yīng)液逐漸變清無(wú)色,3h后全部轉(zhuǎn)化為紅霉素A9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟(019-3),再加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷(HMDS)50.0ml (240mmol),反應(yīng)液立即呈白色濁態(tài).攪拌反應(yīng)2h后,加入4mol/L NaOH溶液調(diào)至PH>=10,用乙酸乙酯(200ml*2)提取,有機(jī)相用水洗,飽和食鹽水洗,無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜.過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑得019-4,mp108~110 oC.
(3)2’,4’’-O-雙(三甲基硅)6-O-甲基紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A 9-O-(1-ethoxycyclohexyl)oxime](019-5)的制備。在反應(yīng)瓶中加入DMSO/THF(體積比1：1)400ml和019-4(上步一批量),攪拌溶解，再加入碘甲6.0ml(96mmol)和82%的KOH粉末6.0g(88mmol),于0 oC 攪拌反應(yīng)1h.加水200ml,用乙酸乙酯提取(200ml*2),無(wú)水MgSO4干燥有機(jī)相,過(guò)濾,濾液蒸除溶劑得019-5,mp127~129 oC 。直接用于下步反應(yīng)。
(4)克拉霉素(019)的合成在反應(yīng)瓶中加入250ml乙醇和水,再加入019-5(上步一批得量),攪拌溶解,攪拌下加入甲酸5.0ml(132mmol),反應(yīng)數(shù)小時(shí)后,TLC跟蹤顯示得6-O-甲基紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟和6-O-甲基紅霉素 A-9-肟，再補(bǔ)加NaHSO3 50.0g(480mmol),攪拌加熱至回流，反應(yīng)2h.用4mol/L的NaOH溶液調(diào)至PH>=10,析出白色固體019,用乙醇重結(jié)晶得精品019 24.7g,以紅霉素A計(jì)總收率達(dá)49.5%,mp222~225 oC .
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