鹽酸纈更昔洛韋片說明書(2)

鹽酸纈更昔洛韋片說明書

去羥肌苷的藥時(shí)曲線下面積升高38-67%。這種升高不能以腎小管的競爭性分泌解釋，因?yàn)槿チu肌苷分泌的百分比也升高了。這種升高可能由于生物利用度升高或是由于代謝降低。對更昔洛韋的血藥濃度的影響無臨床意義。然而由于兩藥合用時(shí)去羥肌苷的血藥濃度升高，應(yīng)密切監(jiān)測病人去羥肌苷的毒性(參見注意事項(xiàng))。8.嗎替麥考酚酯(Mycophenolatofetil)：基于單次口服推薦劑量的嗎替麥考酚酯(MMF)和靜脈應(yīng)用更昔洛韋的研究結(jié)果，以及已知的腎功能不全對MMF和更昔洛韋藥代動力學(xué)的影響，推測合用這兩種藥(有可能競爭腎小管分泌)會導(dǎo)致麥考酚酸的葡萄糖苯苷酸(MPAG)濃度和更昔洛韋的濃度升高。推測麥考酚酸(MPA)的藥代動力學(xué)沒有大的改變，因此MMF的劑量不需要調(diào)整。腎功能不全的病人如果合用MMF和更昔洛韋時(shí)，應(yīng)觀察更昔洛韋的推薦劑量，并密切監(jiān)測病人。9.扎西他濱(Zalcitabine)：扎西他濱使口服更昔洛韋的藥時(shí)曲線下面積AUC0-8增加13%，其他藥代動力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。此外，合用口服更昔洛韋時(shí)雖然扎西他濱的清除速率常數(shù)稍有增加，但藥代動力學(xué)特點(diǎn)在臨床上無相關(guān)的變化。10.司他夫定(Stavudine)：當(dāng)合用司他夫定和口服更昔洛韋時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)藥代動力學(xué)參數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相互作用。11.甲氧芐氨嘧啶(Trimethoprim)：甲氧芐氨嘧啶使口服更昔洛韋的腎清除率降低16.3%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并相應(yīng)的使終末清除率顯著下降和半衰期延長15%。然而這些變化在臨床上未必有意義，因?yàn)锳UC0-8和Cmax不受影響。甲氧芐氨嘧啶與更昔洛韋合用時(shí)，甲氧芐氨嘧啶的藥代動力學(xué)參數(shù)中唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化的是谷濃度Cmin增加12%。然而這一變化未必有臨床意義，因此無需調(diào)整劑量。12.環(huán)孢霉素(Cyclosporin)：通過比較環(huán)孢霉素的谷濃度，沒有證據(jù)表明更昔洛韋的使用影響環(huán)孢霉素的藥代動力學(xué)參數(shù)。然而，有證據(jù)表明在開始更昔洛韋治療后大血清肌酐值升高。13.其他可能的藥物相互作用：當(dāng)更昔洛韋與其它已知有骨髓抑制作用的藥物或與腎功能不全有關(guān)的藥物(如氨苯砜，戊烷脒pentamidine，氟胞嘧啶，長春新堿，長春花堿，阿霉素，二性霉素B，核苷類似物和羥基脲)合用時(shí)，毒性可能會增加。因此，只有在益處遠(yuǎn)大于危險(xiǎn)性時(shí)才考慮更昔洛韋和這些藥物合用(參見注意事項(xiàng))。

　　【藥物過量】1.纈更昔洛韋過量的經(jīng)驗(yàn)：1名腎功能不全的成人在應(yīng)用至少10倍于相對應(yīng)其病人腎功能受損程度(降低的肌酐清除率)的推薦劑量數(shù)天后，出現(xiàn)了致命的骨髓抑制(髓性再生障礙性貧血)。2.推測過量的纈更昔洛韋也可能導(dǎo)致腎毒性增加(參見注意事項(xiàng)和用量用法)。對纈更昔洛韋過量病人，血液透析和水合作用可能有助于降低血藥濃度(參見藥代動力學(xué)，進(jìn)行血液透析的病人)。3.靜脈內(nèi)更昔洛韋過量的經(jīng)驗(yàn)：臨床試驗(yàn)中和上市后應(yīng)用中都有靜脈內(nèi)更昔洛韋過量的報(bào)道。這些病例中有的沒有報(bào)告不良事件。4.絕大多數(shù)病人有以下1個或幾個不良事件：血液學(xué)毒性：全血細(xì)胞減少，骨髓抑制，髓性再生障礙性貧血，白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少。肝臟毒性：肝炎，肝功能異常。腎臟毒性：原有腎功能不全的病人血尿惡化，急性腎功能衰竭，肌酐升高。胃腸道毒性：腹痛，腹瀉，嘔吐。神經(jīng)毒性：廣泛的震顫，驚厥。

　　【藥理毒理】1.纈更昔洛韋是更昔洛韋的左旋纈氨酰酯(前體藥物)，口服后被小腸和肝內(nèi)的酯酶迅速轉(zhuǎn)化成更昔洛韋。更昔洛韋是一個合成的2’-脫氧鳥苷的類似物,它在體外和體內(nèi)都可以抑制皰疹病毒的復(fù)制。敏感的人類病毒包括人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)，單純皰疹病毒-1和單純皰疹病毒-2(HSV-1，HSV-2)，人皰疹病毒-6，7，8(HHV-6，7，8)，EB病毒，水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)和乙型肝炎病毒。2.在被巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的細(xì)胞中，更昔洛韋首先被病毒的蛋白激酶UL97磷酸化成單磷酸更昔洛韋。再被細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶進(jìn)一步磷酸化成三磷酸更昔洛韋，然后在細(xì)胞內(nèi)被緩慢代謝。在移除細(xì)胞外的更昔洛韋后，觀察到在HSV或HCMV感染的細(xì)胞中的更昔洛韋的半衰期分別是18小時(shí)(6-24小時(shí))。由于磷酸化過程很大程度地依賴病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韋的磷酸化優(yōu)先發(fā)生在被病毒感染的細(xì)胞中。3.更昔洛韋抑制病毒的活性主要通過抑制病毒DNA的合成：(a)競爭性抑制病毒DNA聚合酶，使脫氧三磷酸鳥苷不能結(jié)合到DNA上。(b)三磷酸更昔洛韋結(jié)合到病毒DNA上使病毒DNA鏈的延長終止或受限制。在體外更昔洛韋對CMV抗病毒作用的IC50范圍為0.08mcM(0.02ug/mL)-14mcM(3.5ug/mL)。

　　【藥代動力學(xué)】纈更昔洛韋的藥代動力學(xué)特點(diǎn)在HIV和CMV血清陽性的患者、AIDS并有CMV視網(wǎng)膜炎的患者和實(shí)體器官移植的患者中進(jìn)行了評價(jià)。服用纈更昔洛韋后決定機(jī)體更昔洛韋暴露量的參數(shù)是生物利用度和腎臟功能。服用纈更昔洛韋后更昔洛韋的生物利用度在各種研究人群中是相似的。心臟、肝臟和腎臟移植患者根據(jù)腎臟功能調(diào)整方案口服纈更昔洛韋后機(jī)體更昔洛韋暴露量相似。吸收：纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物，能很好地從胃腸道吸收并快速在小腸壁和肝內(nèi)代謝成更昔洛韋。從纈更昔洛韋轉(zhuǎn)化來的更昔洛韋的絕對生物利用度大約60%。纈更昔洛韋的全身暴露少而且是一過性的，24小時(shí)曲線下面積AUC24和峰濃度(Cmax)分別僅為更昔洛韋的1%和3%?？诜}酸纈更昔洛韋片450-2625mg的劑量與更昔洛韋AUC的比例關(guān)系只是在餐后情況下研究的。當(dāng)與食物同服900mg推薦劑量的鹽酸纈更昔洛韋片時(shí)，以更昔洛韋測定的平均AUC24和Cmax都增大了，分別為約30%和約14%。因此建議鹽酸纈更昔洛韋片與食物同服(參見用量用法)。分布：由于纈更昔洛韋迅速轉(zhuǎn)化成更昔洛韋，未測定鹽酸纈更昔洛韋片的蛋白結(jié)合率。更昔洛韋的濃度在0.5-51ug/mL時(shí)血漿蛋白結(jié)合率是1-2%，靜脈給藥后更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)分布容積是0.680±0.16L/kg。代謝：纈更昔洛韋快速水解成更昔洛韋;沒有發(fā)現(xiàn)其他的代謝產(chǎn)物。口服1000mg放射標(biāo)記的更昔洛韋后，在糞便或尿中以放射活性檢測到的代謝產(chǎn)物不超過1-2%。清除：口服鹽酸纈更昔洛韋片后，鹽酸纈更昔洛韋片清除的主要途徑是腎臟排泄，方式為腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌更昔洛韋。更昔洛韋通過腎清除占全身清除的81.5±22%。特殊人群的藥代動力學(xué)腎功能不全病人：腎功能下降導(dǎo)致從纈更昔洛韋轉(zhuǎn)化來的更昔洛韋的清除下降，從而終末半衰期相應(yīng)延長。因此，對腎功能不全的病人需要調(diào)整劑量(參見特殊劑量指南和注意事項(xiàng))。進(jìn)行血液透析的病人：對于接受血液透析的病人(肌酐清除率CrCl<10mL/min)，無法給出推薦劑量，這是因?yàn)檫@些患者的鹽酸纈更昔洛韋片所需單次劑量小于本藥的片劑劑量450mg，因此鹽酸纈更昔洛韋片不能用于這些患者(參見特殊劑量指南和注意事項(xiàng))。肝功能不全病人：一個開放的4組交叉試驗(yàn)(n=28)研究了鹽酸纈更昔洛韋片在穩(wěn)定的肝移植病人中的藥代動力學(xué)。餐后口服單劑900mg鹽酸纈更昔洛韋片后，更昔洛韋的絕對生物利用度約為60%，與從其他人群中獲得的數(shù)值一致。以更昔洛韋測定的AUC0-24與靜脈5mg/kg更昔洛韋給藥的肝移植病人相當(dāng)。

　　【貯藏】貯存于30°C以下。

　　【包裝】0.45g*60片/瓶/盒。

　　【有效期】36月

　　【批準(zhǔn)文號】H20100790

　　【生產(chǎn)企業(yè)】PatheonInc.(加拿大)(F.Hoffmann-LaRocheAG分裝)

　　鹽酸纈更昔洛韋片(萬賽維)的功效與作用鹽酸纈更昔洛韋片(萬賽維)適用于治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)合并巨細(xì)胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎的病人，以及預(yù)防高危實(shí)體器官移植患者的CMV感染。

　　鹽酸纈更昔洛韋片服用常見問題

　　鹽酸纈更昔洛韋片為粉紅色卵圓形薄膜包衣口服片。鹽酸纈更昔洛韋片口服給藥，應(yīng)與食物同服。鹽酸纈更昔洛韋片可迅速大量的轉(zhuǎn)化成更昔洛韋。那么，鹽酸纈更昔洛韋片怎么吃呢?

　　鹽酸纈更昔洛韋片的用法與用量是用于成年患者的CMV視網(wǎng)膜炎的誘導(dǎo)治療，推薦劑量是900mg(兩片450mg的片劑)，每天兩次，服21天。延長誘導(dǎo)治療可能增加骨髓毒性的危險(xiǎn)性。在誘導(dǎo)治療后，或?qū)τ诜腔顒有訡MV視網(wǎng)膜炎患者，推薦劑量是900mg(兩片450mg的片劑)，每天一次。視網(wǎng)膜炎惡化的患者可重復(fù)誘導(dǎo)治療

　　鹽酸纈更昔洛韋片用于成年患者器官移植CMV感染的預(yù)防時(shí)，對于腎臟移植患者，推薦劑量是900mg(兩片450mg的片劑)，每天一次，從移植后10天內(nèi)開始，直至移植后200天。對于已接受腎臟以外的實(shí)體器官移植的患者，推薦劑量是900mg(兩片450mg的片劑)，每天一次，從移植后10天內(nèi)開始，直至移植后100天。

　　鹽酸纈更昔洛韋片的注意事項(xiàng)是以更昔洛韋測定的鹽酸纈更昔洛韋片的絕對生物利用度比更昔洛韋膠囊高10倍。鹽酸纈更昔洛韋片不能1：1的代替更昔洛韋膠囊。以前應(yīng)用更昔洛韋膠囊要改用鹽酸纈更昔洛韋片片劑的病人，應(yīng)被告知：如果服用超過處方劑量的鹽酸纈更昔洛韋片，有藥物過量的危險(xiǎn)。

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