內毒素血癥的名詞解釋_發(fā)生的原因_臨床癥狀_治療方法
內毒素血癥的名詞解釋
內毒素血癥是由于血中細菌或病灶內細菌釋放出大量內毒素至血液，或輸入大量內毒素污染的液體而引起的一種病理生理表現。內毒素血癥分為內源性和外源性兩大類。內毒素血癥臨床癥狀主要決定于宿主對內毒素的抵抗力。癥狀和體征有：發(fā)熱，白細胞數變化，出血傾向，心力衰竭、腎功能減退、肝臟損傷、神經系統癥狀，以及休克等。
內毒素血癥發(fā)生的原因
在嚴重創(chuàng)傷、感染等應激狀態(tài)下可出現：
全身網狀內皮系統功能障礙，免疫機能下降，腸道吸收的內毒素過多而超過機體清除能力;
胃腸道粘膜缺血、壞死、屏障破壞，大量內毒素釋放入血;
腸道吸收的內毒素因肝功能障礙由側枝循環(huán)直接入體循環(huán);
某些組織、器官的感染引起外源性內毒素入血。
內毒素血癥的臨床癥狀
內毒素可引起組胺、5-羥色胺、前列腺素、激肽等的釋放，導致微循環(huán)擴張，靜脈回流血量減少，血壓下降，組織灌流不足，缺氧及酸中毒等。
內毒素血癥的治療方法
1. 選擇性腸道脫污染
選擇性腸道脫污染(selective decontamination of the digestive tract, SDD)是基于定植抗性原理設計的一種局部使用胃腸道不吸收的抗生素的給藥方法，選擇性抑制口咽及上消化道潛在致病微生物，而使厭氧菌群不受損傷。經過10余年的應用，目前對SDD治療的觀點不一： 有的認為 SDD能降低致病菌定植和呼吸道感染，但對死亡率、醫(yī)療費用、住ICU時間以及使用呼吸機時間等有益影響尚不肯定，甚至認為SDD不能生存率。但目前也有報道認為：SDD通過減輕腸道菌群紊亂狀態(tài),減少細菌移位,有利于預防ANP繼發(fā)感染[14]。
2. 特異性抗內毒素制劑
新的抗內毒素治療包括中斷內毒素合成，結合或中和其活性，防止其與宿主效應細胞相互作用，干擾內毒素介導的信號傳導通路等。治療制劑包括內毒素類似物、抗體、亞單位疫苗、多粘菌素結合柱、重組人蛋白、內毒素合成和細胞內信號傳導的小分子抑制劑。
(1) 抑制類脂A生物合成
噬菌體產生一小段核苷酸序列，起著反義RNA作用，阻斷合成LPS的細菌合成酶[10]。按此原理設計的抗G-細菌的藥物，其作用與青霉素相似。抑制脫乙酰化酶制劑之一的L-573655，競爭性地抑制80%～90%的LPS合成，4h內快速殺滅大腸桿菌(E. coli)。另一種同類制劑L-161240在E. coli攻擊后立即和6小時可保護小鼠免于致死性腹內E. coli感染。3-脫氧-D-甘露-辛酮糖酯胞苷轉移酶(CMP-KDO合成酶，可激活KDO摻入到LPS)抑制劑[15]，使類脂A前體聚積，最終殺滅細菌。以該抑制劑預處理可殺死血清中的95%以上的E. coli，增強補體介導的溶菌作用，增加抗菌藥物的敏感性10倍，并可降低抗菌藥的用量。目前臨床進行了人抗內毒素類脂A輕、重鏈可變區(qū)基因的克隆研究，抗體DNA在噬菌體中的重組獲得了成功,為下一步的篩選、表達打下了基礎[16]。Clone45為IgM類抗多粘菌素B(PMB)單克隆抗體。Clone 45具有模擬類脂A的表面抗原結構,可作為類脂A的替身和LPS的受體拮抗劑,阻斷內毒素誘生炎癥介質的致病環(huán)節(jié),起到抗內毒素休克的作用[17]。
(2) 抗內毒素抗體和疫苗制劑
分離與各種G-致病菌有高度親和力的抗體，制成一種嵌合的IgG1單克隆抗體SDZ219-800，對人內毒素血癥有治療作用[12]?？赏M入擴大的Ⅲ期臨床?？箖榷舅睾诵奶侵瑔慰寺】贵w(抗R595單克隆抗體) 具有防治腹腔感染伴MOD時代謝紊亂的代謝調理作用[18]。同樣，抗內毒素核心糖脂抗體(抗J5血清)能夠明顯改善腹腔感染伴MODS的代謝紊亂,對高分解代謝具有顯著的調理作用[19]。
主動免疫：脫毒LPS疫苗(針對LPS的核心糖脂)，采用E. coli J5 galE變異株的脫乙?；疞PS與B型腦膜炎球菌的一種外膜蛋白結合。在實驗動物中顯示高度的免疫原性和良好的耐受性[20]。產生的多克隆抗體可結合到一些G-桿菌的LPS核心區(qū)，保護動物免于致死量內毒素攻擊和G-細菌的侵襲性感染。
(3)殺菌/通透性增加蛋白
殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein ,BPI)是人的一種內源性蛋白，主要存在于嗜中性白細胞的初級顆粒中。其V形結構的分子氨基端與羧基端呈平面對稱，許多氨基酸形成一疏水性的囊，容納LPS的類脂A。BPI與內毒素呈高度親和性地結合。并有效地清除循環(huán)中的內毒素。重組BPI蛋白和23Kda的氨基端部分對內毒素攻擊的健康志愿者和G-細菌攻擊的動物均有效。BPI能增加G-細菌外膜的通透性而具抗菌性質[21]。但重組BPI血清t1/2短(2～4min)，需要大劑量連續(xù)靜脈注射給藥。目前國內亦有報道BPI對腹腔感染膿毒癥大鼠有明顯的治療作用,其機制與其拮抗內毒素活性有關[21]。
BPI模擬肽對LPS所致小鼠死亡有明顯的保護作用及預防作用,并有一定的量效關系及時效關系。所以，BPI模擬肽,不僅保留了BPI特異性和LPS的特性,而且對LPS攻擊小鼠具有更強的保護作用[22]。
(4) 重建高密度脂蛋白
高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)有結合細菌內毒素的高度親和力，HDL-LPS復合物相當穩(wěn)定。通過LPS結合蛋白或可溶性CD14的短程穿梭輸運到HDL。一旦LPS吸附到HDL微粒上就可以通過肝廓清機制被有效地從循環(huán)中清除，故HDL可作為內源性LPS清除系統。以血液供體重建的HDL作Ⅰ期臨床實驗，注射重組HDL能有效地阻斷LPS促炎癥細胞因子合成與限制其血液學毒性[23]。
多粘菌素B結合柱(PMX-F)：多粘菌素B(polymyxin B， PMX)能中和內毒素，將PMX固定于不溶性纖維上形成PMX-F，用作直接血液灌注(direct haemoperfusion, DHP)的主要成分，既能防止PMX(有中性神經系統及腎毒性)進入全身循環(huán)又能結合內毒素。動物實驗及Ⅱ期臨床研究均有較好效果[24]。
(5) LPS拮抗劑
E-5531是根據莢膜紅細菌(一種無毒的細菌)的類脂A結構而合成的一種內毒素拮抗劑，可抑制其它G-細菌誘導的細胞因子產生。E-5531在細胞表面受體水平上拮抗LPS的活性，其與細胞表面的親和力大于大腸桿菌的類脂A，該抑制作用是類脂A特異性的誘導細胞激活。E-5531在體內、體外能有效而特異地拮抗LPS誘導的固定的和循環(huán)中的細胞釋放介質[25]。E-5531與殺菌型的抗菌素合用可抵消后者所致細胞壁裂解后釋出的內毒素，用于治療G-細菌引起的膿毒癥有效。
(6) 抗CD14抗體
CD14在單核巨噬細胞信號傳導中有極為重要的作用。由于作為LPS在細胞膜上的結合位點的抗原決定基與可溶性CD14 是同一物質，故研制一種單克隆抗體阻斷LPS結合到CD14并傳遞免疫效應細胞活化的信號[26]。抗CD14抗體用于膿毒性休克的治療正在進行臨床前評價。
(7) LPS信號轉導抑制劑
酪氨酸激酶和絲裂原激活蛋白激酶與LPS細胞信號轉導有關。抑制酪氨酸激酶可保護G-細菌性膿毒癥時的腹膜炎犬[27]。
TYR，一種酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制巨噬細胞中介的炎性產物來治療LPS和G—細胞引起的內毒素性休克[28]。
(8)LF-33，一種乳鐵傳遞蛋白起源的縮氨酸，可以中和體內的存在的內毒素，降低LPS濃度，是一種有發(fā)展前景的藥物[29]。
(9)抗內毒素單鏈抗體
構建抗內毒素(LPS)單鏈抗體基因,并嘗試其在E,coli中的表達。目前已經成功地構建了鼠抗LPS ScFv基因,并在E.coliJM109中表達了GST-ScFv融合蛋白[30]。
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